Investigación

Punto débil en bacterias patógenas

 

Los antibióticos siguen siendo el arma más importante para combatir las infecciones bacterianas. Pero la medicina está agotando la “munición” porque las resistencias son cada vez más frecuentes.

Científicos de la Universidad Técnica de Munich y el Instituto molecular de Psicología han diluido la estructura del complejo proteolíticos ClpX- ClpP. Esto es una llave para el desarrollo de unos antibióticos innovadores destinados al proceso de degradación  de los productos defectuosos en la bacteria.

Alrededor de 700,000 personas en Europa sufren infecciones todos los años a través de patógenos resistentes a los antibióticos, aproximadamente 33,000 de esas personas mueren. A pesar de este enorme y creciente peligro a nivel mundial, muy pocos antibióticos han sido desarrollados y aprobados en las últimas décadas.

No hay mejora a la vista. Esto es porque es urgentemente necesario encontrar nuevos puntos de ataque en las bacterias patológicas y desarrollar nuevos antibióticos que aproveche esos puntos débiles.

Un punto de ataque especialmente prometedor para las terapias antibacterianas es la enzima proteolítica ClpP: por un lado, desempeña un papel importante en el metabolismo bacteriano, y por otro lado, garantiza la degradación controlada de las proteínas defectuosas.

Pero por este propósito es requerida la proteína ClpX como ayuda inicial. En el complejo con ClpP, ClpX identifica las proteínas que deben ser degradadas, las despliega y las guía hacia su cámara de degradación en forma de barril.

Un grupo de científicos dirigido por Prof. Stephan Sieber, de la Universidad Técnica de Munich (TUM) y el Prof. Stefan Raunser, Director en el Max Planck del Instituto Molecular Psicológico en Dortmud, ha dilucidado ahora la estructura tridimensional de la ClpX- ClpP por primera vez y estableció así una base importante para futuras estrategias farmacológicas.

Una  nueva clase de antibiótico potencial- llamado antibiótico acyldepsipeptilde (ADEP)  también provoca una degradación incontrolada a través de ClpP sin el soporte de ClpX. Como resultado, también se destruyen las proteínas vitales, con consecuencias letales para las bacterias.

Este mecanismo único de acción se ha considerado una innovación potente en la lucha contra las bacterias patológicas. Considerando que los antibióticos comunes actúan por inhalación de procesos vitales.

En además de la degradación de proteínas defectuosas, el ClpP es también un regulador decisivo en la producción de un arsenal de toxinas bacterianas que son responsables del efecto patógeno de muchos patógenos.

En la Universidad Técnica de Munich, el grupo dirigido por Prof. Stephan Sieber ha sido investigada con éxito la proteína ClpP por años, y ya ha desarrollado un largo número de potentes inhibidores en contra de ClpP y ClpX que paran la producción de las toxinas bacterianas y por lo tanto puede más o menos desarmarlos. Dóra Balogh ahora ha conseguido producir y estabilizar el complejo ClpX- ClpP.

Pero hasta hace poco la estructura del complejo ClpX- ClpP  puede todavía no ser aclarado en detalle. El Doctor Christos Gatsogiannis, investigador en el grupo dirigido por Stefan Raunser en el MPI de Psicología molecular, ha logrado en el grupo esto mediante microscopía electrónica criogénica.

Con esta tecnología fueron capaces de demostrar que ADEP y ClpX se acoplan a ClpP en el mismo punto, pero en el proceso de degradación de las proteínas de una manera diferente: Mientras ClpX no provoca una alteración en la estructura de ClpP, ADEP produce una apertura involuntaria del complejo.

Como resultado, las proteínas intactas también se degradan de forma incontrolada y sin apoyo de ClpX. Este mecanismo por parte de los equipos de investigación desde Dortmund y Munich es un hito en el camino del desarrollo de sustancias antibióticas innovadoras dirigidas al ClpP.

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